Anticuerpos antiTNF y riesgo de infecciones y neoplasias

Tim Bongartz et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid artritis and the risk of serious infections and malignancies. Systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006; 295: 2275-2285.

Revisión sistemática utilizando metaanálisis para explorar el riesgo de infecciones graves y neoplasias malignas en pacientes con artritis reumatoide en tratamiento con anticuerpos antiTNF (infliximab y adalimumab).
La investigación básica sugiere que tanto unas como otras deberían ser efectos secundarios posibles de este tratamiento y los ensayos terapéuticos aleatorizados realizados hasta la fecha no han demostrado relación estadísticamente significativa con las neoplasias y resultados no uniformes en la infección.
Metaanálisis de 9 ensayos terapéuticos heterogéneos en los criterios de inclusión y en los fármacos concomitantes asociados, con 5014 pacientes, consiguiendo separar subgrupos de dosis altas y bajas.
Neoplasias: 0,8% en tratados y 0,2% en placebo (OR 3.3: 1.2-9.1; NNH durante 6 a 12 meses: 154: 91-500). Dosis altas OR 4.3: 1.6-11.8. Dosis bajas OR 1.4: 0.3-5.7.
Infecciones: 3,6% en tratados y 1,7% en placebo (OR 2: 1.3-3.1; NNH durante 6 a 12 meses: 59: 39-125). Dosis altas OR 2.3: 1.5-3.6. Dosis bajas OR 1.8: 1.1-3.1.
Conclusión de los autores: Hay un incremento del riesgo de infecciones y un incremento dosis dependiente del riesgo de neoplasias en pacientes con artritis reumatoide tratados con antiTNF.

Análisis crítico de la revisión sistemática:
- Tengo mis dudas que los estudios que han utilizado para ver estos efectos secundarios, los ensayos terapéuticos, aunque los autores lo justifican, sean los mejores. Probablemente serían mejor otros estudios, como los de cohortes o incluso los casos y controles.
- El número de neoplasias comunicadas en los ensayos y los datos comunicados a la FDA no coinciden y no queda del todo claro que los finalmente considerados sean correctos. Además incluyen neoplasias cutáneas (2 carcinomas de células escamosas y 5 carcinomas basocelulares) que es complicado introducir en el mismo grupo que otras neoplasias malignas, y también linfomas que aparecieron después de finalizar el período de estudio. No tengo claro, por tanto, que esté claramente definida la neoplasia maligna.
- Uno de los ensayos incluidos solamente había sido comunicado en un Congreso en 2004 y no ha sido publicado, por lo que la calidad de este estudio es muy dudosa, y esto es muy importante porque es el ensayo más numeroso, con 1082 pacientes (¿por qué no lo excluyeron?, ¿saldrían los mismos resultados si lo hubieran excluido?).
- Con las críticas anteriores, si todos estuviéramos de acuerdo, se cuestionaría de forma importante la validez de los resultados.

Algunas críticas más:
- Aunque concluyen que el efecto sobre las neoplasias es dosis dependiente, creo que no se puede concluir así, ya que sólo existe relación con las dosis altas pero no con las dosis bajas (con dosis bajas no se ha demostrado relación con las neoplasias).
- La conclusión debería ser: teniendo en cuenta las limitaciones comentadas y las pegas de diseño parece haber un aumento del riesgo (doble) de infecciones a cualquier dosis y un aumento (triple) de neoplasias malignas aunque parece que este último efecto aparece a dosis altas y no a dosis bajas.

Hasta que se comprueben los datos y mientras los expertos no señalen otras indicaciones, creo que este estudio plantearía en el momento actual lo siguiente:
- Habrá que incluir las neoplasias como posible efecto secundario en la información a los pacientes y mantener un seguimiento estrecho de los mismos.
- Mientras sea posible deberíamos utilizar dosis bajas mejor que altas, ya que con dosis bajas no se ha demostrado asociación con neoplasia (sí con infección).
- Se deberán comprobar estos datos con otros tipos de estudios más adecuados y también con otros fármacos antiTNF (etanercept) y en otras enfermedades autoinmunes distintas de la AR, ya que es plausible que así ocurra.